Año XI, N° 167, Junio 2010
A través su acción sobre vías de señalización intracelular,
las estatinas ejercen efectos antiinflamatorios y modulan la actividad de
sinoviocitos, fibroblastos y osteoclastos, por lo cual podrían tener aplicación
en el tratamiento de la AR.
Las estatinas son inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A
reductasa (HMG-CoA reductasa) usualmente indicados para tratar la
hipercolesterolemia. Esta enzima cataliza la conversión de HMG-CoA en ácido
mevalónico, la cual constituye el paso limitante en la biosíntesis del
colesterol y de intermediarios isoprenoides tales como el pirofosfato de
farnesilo y el pirofosfato de geranilgeranilo. Algunos de estos grupos químicos
son incorporados postraducción a proteínas tales como las GTPasas Ras, Rho y la
familia Rab, responsables del crecimiento, supervivencia y diferenciación
celular. Estas GTPasas vinculan los estímulos externos a moléculas de
señalización intracelular tales como las MAP quinasas (MAPK). A través de esta
acción, las estatinas ejercen efectos antiinflamatorios e inmunomoduladores
significativos. Estos fármacos inhiben además la prenilación de proteínas en
células T y la diferenciación de células progenitoras a osteoclastos estimulada
por el factor RANKL y el factor de necrosis tumoral (TNFalfa).
Efectos inmunomoduladores de las estatinas
Existen pocos ensayos clínicos que confirmen los efectos antiinflamatorios de
las estatinas observados in vitro y en ensayos en animales. No obstante, un
estudio demostró reducción de los niveles de proteína C reactiva en 5 pacientes
con artritis reumatoidea (AR) tratados con atorvastatín. Otro estudio,
aleatorizado y a doble ciego, reveló una mejoría de la puntuación DAS28 de
actividad de la enfermedad en pacientes con AR tratados durante 6 meses con
atorvastatín en comparación con los que recibieron placebo. Además, en los
pacientes bajo tratamiento activo se detectó una disminución del 50% en los
valores de proteína C reactiva y del 28% en la eritrosedimentación.
Los estudios en animales han aportado también evidencias sobre los efectos
antiinflamatorios de las estatinas. Se ha demostrado que el lovastatín inhibe el
reclutamiento de leucocitos en un modelo animal de inflamación aguda. Tal
inhibición parece asociarse con la disminución en los niveles de las citoquinas
RANTES, MCP-1 e IL-6. En un modelo de inflamación aguda (edema de almohadilla
plantar inducido por carragenina) se demostró reducción significativa del edema
luego del tratamiento oral con simvastatín. También se ha demostrado que las
estatinas ejercen efectos inmunomoduladores en distintas enfermedades
autoinmunes al reducir la expresión de moléculas del complejo de
histocompatibilidad de clase II, y al favorecer las respuestas T helper 2 por
sobre las T helper 1.
Los estudios in vitro indican que las estatinas ejercen efectos
inmunomoduladores a través de su capacidad de inhibir la expresión de citoquinas
proinflamatorias. Se ha demostrado además que las estatinas inhiben al factor de
transcripción NF-kB e incrementan la actividad de factores de transcripción
tales como Oct-1 y PPAR, que antagonizan la expresión de genes proinflamatorios.
Otros efectos inmunomoduladores involucran la supresión de la activación y
apoptosis de células T. Se ha demostrado que las estatinas pueden inhibir la
expresión de MHC-II en macrófagos y células endoteliales inducida por interferón
gama. Las estatinas podrían tener un repertorio más amplio de blancos
moleculares en la activación T, incluyendo su acción sobre la cascada de
señalización del receptor T a través de sus efectos inhibitorios sobre las
GTPasas Ras y otras relacionadas. El simvastatín también reduce la expresión de
quemoquinas y receptores de quemoquinas en células endoteliales y macrófagos a
través de la inhibición de la modificación proteica con grupos geranilgeranilo.
Las estatinas en la artritis reumatoidea
La AR es una enfermedad autoinmune caracterizada por la destrucción progresiva
de la articulación como resultado de la inflamación local crónica. Se considera
que la hiperplasia de los sinoviocitos tipo fibroblasto (STF) tiene una
importancia central en el desarrollo del pannus, el tejido sinovial destructivo
responsable de la erosión del cartílago y el hueso en la AR. No obstante, resta
por elucidar el papel de las células T en la patogénesis del estadio crónico de
la AR. Se ha hallado que las células T regulan indirectamente la
osteoclastogénesis a través de la secreción de IL-18, que inhibe la formación de
osteoclastos, y de IL-17 que induce la producción de RANKL. Esta última
molécula, emparentada con el TNF, incrementa la actividad y supervivencia de los
osteoclastos. Su actividad es controlada por la unión al mismo receptor celular
de la molécula OPG. Aunque no se conocen los factores que inducen la expresión
de RANKL y OPG en los STF y células T activadas, distintas evidencias sugieren
que las vías de transducción de MAPK están involucradas en el proceso. La
familia de MAPK incluye a las quinasas ERK-1, ERK-2, ERK-3 y ERK-5, las quinasas
c-Jun N-terminales (JNK), y al grupo de quinasas p38.
¿Podrían las estatinas, a través de su efecto inhibitorio sobre la cascada de
MAPK, prevenir la erosión ósea, la destrucción de cartílago y la inflamación en
la AR? Se han evaluado extensamente los efectos inhibitorios de la estatinas
sobre las MAPK en células endoteliales y del músculo liso vascular. El
cerivastatín, por ejemplo, inhibe la fosforilación de ERK-1/2 inducida por
angiotensina II. En células del músculo liso vascular, distintas estatinas
inhiben este mismo proceso cuando es inducido por liso-fosfatidilcolina. En
cambio, no se conocen bien los efectos de la estatinas sobre la cascada de MAPK
en células sinoviales de pacientes con AR. No obstante, se ha demostrado
recientemente que el fluvastatín induce la apoptosis de sinoviocitos de AR a
través de la inhibición de la modificación proteica con grupos geranilgeranilo y
de la vía de las quinasas RhoA/RhoA. Otros estudios indican la importancia de la
señalización vía Ras, miembro de la cascada de MAPK, como reguladora de la
destrucción del cartílago por las metaloproteinasas de la matriz producidas por
fibroblastos activados en pacientes con AR. En conjunto, concluyen los autores,
estos estudios aportan evidencias que permiten postular que las estatinas
podrían ser útiles para tratar la AR y otras enfermedades reumáticas.