Año XI, N° 167, Junio 2010
Actualmente hay 10 fármacos aprobados por la FDA para tratar
el insomnio, incluyendo 9 agonistas del receptor de benzodiazepinas (de los
cuales 4 no son benzodiazepinas) y un agonista del receptor de melatonina.
A lo largo de los siglos se han intentado diversas formas de combatir el
insomnio, señalan la Dra. Denise Troy Curry y sus colegas del St. John´s Mercy
Medical Center y el St. Luke´s Hospital de Chesterfield, Missouri. Sólo en
épocas relativamente recientes se han hecho intentos más sistemáticos de
asegurar la seguridad y la eficacia de estos tratamientos. Aunque la primera
benzodiazepina (BDZ), el clordiazepóxido, se lanzó al mercado en 1961, los
barbitúricos y otros sedantes más antiguos constituyeron los principales
medicamentos utilizados para tratar el insomnio hasta los años 70. Luego de la
introducción del flurazepam en 1970 se produjo una rápida reducción del uso de
barbitúricos, motorizada por el mayor margen de seguridad terapéutica de las BDZ.
En esos años se registró también un aumento en la prescripción de antidepresivos
y ansiolíticos; en 1977 el 5% de estas prescripciones fueron “para promover el
sueño”. Entre 1987 y 1996 se incrementó en un 146% el uso de antidepresivos
sedantes para tratar el insomnio.
Patrones de uso recientes
A pesar de la falta de evidencias sistemáticas que sustenten el uso del alcohol
o de sustancias de venta libre que ayudan al sueño, un estudio ha demostrado que
el autotratamiento con alguno de estos agentes es más frecuente que el uso de
medicamentos prescriptos por un profesional. El fácil acceso, el bajo costo y
otros factores probablemente contribuyen a este comportamiento. Además, destacan
los autores, varios fármacos que no están indicados en el insomnio son
utilizados con este fin en la práctica clínica. Un estudio estimó que en 2002 el
número de prescripciones de antidepresivos para tratar el insomnio fue de 5.268
millones, frente a los 3.442 millones de medicamentos aprobados por la FDA con
esa indicación. Además, 3 de los 4 fármacos más utilizados ese año para tratar
el insomnio fueron antidepresivos. Una posible explicación a esta tendencia,
estiman los expertos, es que los médicos creen que gran parte de los casos de
insomnio se relacionan con depresión.
Opciones terapéuticas actuales
Una conferencia sobre tratamiento del insomnio organizada en 2005 por los
Institutos Nacionales de Salud (NIH) concluyó que existen evidencias científicas
a favor del uso de agonistas del receptor de benzodiazepinas (ARB) para tratar
el insomnio. Con posterioridad se lanzó al mercado, con la misma indicación, el
ramelteon, un agonsita del receptor de melatonina. Por lo tanto, destacan los
autores, en este momento hay 10 fármacos aprobados por la FDA para tratar el
insomnio, incluyendo 9 ARB (5 BDZ y 4 no BDZ) y ramelteon.
Los ARB ejercen su efecto por unión al sitio receptor localizado en el complejo
receptor del GABA, incrementando el efecto hiperpolarizador del GABA cuando este
neurotransmisor está presente en los receptores GABA postsinápticos. Los ARB
hipnóticos incluyen BDZ (triazolam, temazepam, estazolam, quazepam y flurazepam)
y fármacos no BDZ (zolpidem, zaleplon y eszopiclona). La eficacia de los ARB
para aliviar los síntomas de insomnio nocturno está bien establecida, destacan
los expertos. La eficacia se evalúa por polisomnografía (PSG) y por los
registros del paciente en diarios y cuestionarios. Uno de los parámetros de la
PSG, la inducción del sueño, mide la latencia hasta el inicio del sueño,
mientras que el mantenimiento del sueño es medido por el tiempo despierto luego
de iniciado el sueño (TDS) o el número de despertares. Las diferencias entre los
distintos fármacos se relacionan con la farmacocinética de cada uno, explican
los autores. En general, todos los ARB se absorben rápidamente y por lo tanto
reducen la latencia del sueño en las dosis recomendadas. La mayoría de los ARB
incrementan además la duración total del sueño, salvo el zaleplon, que tiene una
duración de acción breve. Sin embargo, esto permite usar el zaleplon en
pacientes que disponen de tan solo 4 o 5 horas antes de tener que levantarse. En
la mayoría de los estudios con ARB no se ha detectado tolerancia. Un estudio en
pacientes tratados por hasta 1 año con eszopiclona demostró no sólo eficacia
sostenida sino además una mejoría continua.
El margen de seguridad (índice terapéutico) de los ARB es amplio, destacan los
expertos. Los efectos secundarios más frecuentes son cefaleas, mareos y sueño
residual, pero estos síntomas son infrecuentes y generalmente leves. No se ha
determinado claramente el impacto del tratamiento con ARB sobre la capacidad
cognitiva diurna. Es probable que los efectos, si es que existen, sean sutiles.
Aunque puede verse afectada la memoria, este efecto no es específico de los
hipnóticos, ya que también se observa con el alcohol y todos los sedantes. No
existen evidencias concretas de que el uso de ARB hipnóticos por pacientes que
los necesitan lleve al desarrollo de dependencia.
Agonistas del receptor de melatonina
El ramelteon, explican los autores, es un agonista selectivo de los receptores
MT1 y MT2 de melatonina, los cuales parecen estar involucrados en la regulación
del sueño y los ritmos circadianos. En pacientes con insomnio primario, dosis de
entre 4 y 32 mg producen una reducción leve pero significativa en la latencia
del sueño (medida por PSG). Los estudios sobre seguridad no han revelado riesgo
de adicción en comparación con un placebo, y tampoco síntomas de abstinencia o
recrudecimiento del insomnio luego de interrumpir el tratamiento. El ramelteon
incrementa los niveles de prolactina en mujeres adultas y reduce los niveles de
testosterona en los hombres, pero no se ha establecido la importancia clínica de
estas modificaciones.