Quimioprofilaxis del Cáncer de Pulmón

Lam S, MacAulay C, Le Riche JC, et al.

Journal of the National Cancer Institute 2002;94(13):1001-1009.

El cáncer de pulmón es la primera causa de muerte por cáncer tanto en varones como en mujeres, y supone el 28% de las muertes por cáncer en EE UU. La inmensa mayoría de las muertes por cáncer de pulmón, aproximadamente el 87%, se atribuyen al consumo de cigarrillos. Si bien el abandono del hábito de fumar resulta beneficioso para disminuir el riesgo de cáncer de pulmón, este beneficio disminuye mucho en individuos que dejan el tabaco a edades avanzadas. Dado que tanto los ex-fumadores como los fumadores activos tienen el riesgo máximo de desarrollar cáncer de pulmón, los esfuerzos de quimioprofilaxis se centran en este grupo de individuos. Basándose en datos preclínicos prometedores, los investigadores de la Universidad de Columbia Británica iniciaron un estudio evaluando la anetol ditioletiona (ADT) como quimioprofiláctico.

La ADT se emplea en Canadá y en Europa para tratar la escasez de saliva inducida por fármacos o por radiación, así como la xerostomía debida a otras causas. La ADT es un compuesto orgánico del azufre del cual se ha demostrado que induce la expresión de enzimas de destoxificacón de carcinógenos y que posee propiedades antioxidantes, radioprotectoras y quimioprotectoras. 

En este estudio aleatorizado, controlado con placebo, de fase 2,[1] se distribuyeron aleatoriamente exfumadores y fumadores actuales a recibir 25 mg de ADT 3 veces al día o placebo. Eran candidatos los individuos de entre 40 y 70 años de edad con una historia de tabaquismo de al menos 30 paquetes-años. Se definieron como exfumadores las personas abstinentes durante al menos 1 año. Se analizaron para participar en el estudio más de 500 voluntarios. A los individuos con células atípicas en el esputo se les ofreció ser sometidos a una exploración broncoscópica de autofluorescencia. Los que tenían al menos un lugar de displasia bronquial fueron invitados a continuación a participar en el ensayo aleatorizado. El tratamiento con ADT o con placebo se mantuvo durante 6 meses, al cabo de los cuales se realizó una nueva broncoscopia. 

El criterio principal de valoración del estudio fue la variación del grado anatomopatológico de las muestras de biopsia al cabo de una intervención de 6 meses. En la biopsia de seguimiento participó un total de 101 individuos, 56 en el grupo tratado con ADT y 45 en el grupo de placebo, que por lo tanto fueron elegibles para la evaluación. No había diferencias significativas iniciales entre los 2 grupos de tratamiento. La mediana de edad de la población objeto de estudio fue de 54 años. Los individuos tenían una mediana de antecedentes tabáquicos de 48 paquetes-años, y la mayoría (74%) eran fumadores activos. 

Los efectos del ADT sobre la histopatología de las muestras de biopsia bronquial fueron examinados mediante un análisis específico de lesión y específico de persona. Como se muestra en el Cuadro 1, no hubo diferencias en la tasa de respuesta completa entre los dos grupos, tanto en el análisis específico de lesión como de persona; sin embargo, en ambos análisis el grupo del ADT se asoció a una tasa significativamente menor de progresión. 

Cuadro 1. Resultados de la biopsia bronquial a los 6 meses

*Respuestas específicas de lesión: Respuesta completa = regresión de una lesión displásica a una clasificada como hiperplásica o normal. Enfermedad progresiva = aparición de lesiones calificadas como displasia leve o peores, o empeoramiento de dos grados o más de lesión displásica inicial. 
**Respuestas específicas de paciente: Respuesta completa = regresión completa de todas las lesiones displásica iniciales a grado no peor que hiperplasia, en ausencia de nuevas lesiones displásicas. Enfermedad progresiva = progresión de 1 ó más localizaciones en 2 grados o más, o aparición de lesiones displásicas nuevas consideradas displasia ligera o peor.

Se empleó un análisis de regresión logística múltiple para determinar los efectos de la edad, el sexo, la historia de tabaquismo y la asignación de tratamiento sobre la progresión y la regresión de la enfermedad. Se encontró que el tratamiento con ADT se asociaba a una reducción significativa del riesgo de progresión de la enfermedad, pero no a una regresión de la enfermedad (respuesta completa). Como era de esperar, los fumadores en activo tenían más riesgo de progresión de la enfermedad, y el número de paquetes-años estaba en relación inversa con la respuesta completa. Por razones que se ignoran, el riesgo de enfermedad progresiva era 6 veces superior en varones. Además, las mujeres tenían 3 veces más probabilidad de experimentar una respuesta completa, aunque la diferencia no era estadísticamente significativa (P = 0,06).

En conjunto, los sujetos tratados con ADT sufrieron más efectos adversos farmacológicos que los receptores de placebo. La flatulencia excesiva (93% frente al 53%) y la distensión abdominal (25% frente al 4%) fueron significativamente más frecuentes en el grupo de ADT que en el tratado con placebo.

La presencia de displasia bronquial tiene importancia pronóstica para el desarrollo de cáncer de pulmón, y es un criterio sustitutivo de valoración apropiado para evaluar agentes quimioprofilácticos. Además, los estudios realizados en modelos animales demostraron que la reversión de la displasia con un agente quimioprofiláctico se asociaba a una disminución del riesgo de cáncer. En este estudio, la administración de ADT no indujo la regresión de lesiones displásicas preexistentes, pero se asoció a un número significativamente menor de nuevas lesiones displásicas, así como a menor progresión de las ya existentes, cuando se comparaba con el placebo.

Sólo un ensayo clínico a gran escala cuyo criterio fundamental de valoración fuera la prevención del cáncer de pulmón sería suficiente para confirmar estos hallazgos, interesantes pero preliminares, y definiría el valor de la ADT en la quimioprofilaxis del cáncer de pulmón. Se ignora si existe el proyecto de un ensayo así. En la actualidad la ADT no está disponible en los Estados Unidos.

Referencia

1. Lam S, MacAulay C, Le Riche JC et al. A randomized phase IIb trial of anethole dithiolethione in smokers with bronchial dysplasia. J Natl Cancer Inst. 2002;94:1001-1009