Año XI, N° 163, Febrero 2010
La farmacogenética ofrece la posibilidad de optimizar el
tratamiento: mejorar la eficacia de la terapia y reducir los efectos adversos.
Introducción
La respuesta de cada paciente a una droga en particular depende de diversos
factores, entre ellos, las características genéticas. La farmacogenética
permite, en situaciones especiales, predecir la respuesta al tratamiento
(eficacia) y el riesgo de aparición de efectos adversos. Algunos aspectos deben
ser especialmente tenidos en cuenta cuando se intenta aplicar la información
brindada por el estudio genético. En primer lugar es necesario saber si existe
variabilidad genética en el blanco primario de la droga en cuestión, en las vías
efectoras o en las enzimas o transportadores involucrados; en segundo lugar se
debe establecer la importancia funcional de dichas variaciones genéticas.
Además, debe determinarse si el abordaje es beneficioso en términos de costo y
eficacia.
La mayoría de las drogas que se utilizan en el tratamiento del asma (con
excepción de la teofilina) no tiene una ventana terapéutica estrecha; por este
motivo, gran parte de la investigación se orientó hacia la farmacodinámica y no
hacia la identificación de variables farmacocinéticas. Sin embargo, no debe
olvidarse que la eficacia de un determinado fármaco no depende exclusivamente de
la interacción directa entre la droga y su blanco sino también del nivel de
expresión del blanco.
Polimorfismo del receptor β2 adrenérgico y respuesta clínica en asma
Los mejores ejemplos de la aplicabilidad de la farmacogenética en asma están
representados por los estudios de los receptores β2 adrenérgicos. El doctor Hall
del University Hospital of Nottingham recuerda que dicho receptor es altamente
polimórfico: presenta tres regiones funcionalmente relevantes (Arg 16 Gly; Gln
27 Glu; Thr 164 Ile) y varios polimorfismos de nucleótidos únicos (single-nucleotide
polymorphisms, SNP). Los estudios funcionales sugieren que la variante Ile 164
se asocia con menor capacidad de acoplamiento a la adenil ciclasa y que la unión
de algunos ligandos (por ejemplo del salmeterol) a dicha variante es
sustancialmente menor. Por el contrario, los polimorfismos del codón 16 o 27 no
se asocian con diferencias importantes en términos de unión al ligando o de
activación basal de la adenil-ciclasa.
En los estudios de transfección, los SNP se analizan en aislamiento y no se
tiene en cuenta la variabilidad genética en otras regiones cercanas del genoma.
Esta consideración es importante ya que se han descripto más de 50 SNP en
estrecha cercanía con el receptor β2 adrenérgico. Por lo tanto, in vivo, sería
más útil el análisis de la combinación de genotipos (haplotipo) en la región de
interés. No obstante, este último abordaje presenta la dificultad de que los
haplotipos comunes pueden diferir sustancialmente en sujetos de distinta raza.
La mayoría de los estudios clínicos prestó especial atención al polimorfismo Arg
16 Gly ya que la información en conjunto sugiere que la variante Arg 16 se
asociaría con menor respuesta clínica a los β2 agonistas de acción corta y de
acción prolongada. De hecho, varios trabajos encontraron menor eficacia de estos
fármacos cuando se administran durante períodos sostenidos a sujetos que son
homocigotas en el polimorfismo Arg 16. El primer estudio prospectivo al respecto
-β- Adrenergic Response by Genotype demostró que los individuos homocigotas para
Arg 16 evolucionaban menos favorablemente con el tratamiento broncodilatador. No
obstante, añade el experto, debe recordarse que los enfermos incluidos en dicho
estudio no recibían corticoides inhalatorios; por lo tanto, todavía no se sabe
si los hallazgos son aplicables en el contexto de la terapia con β2 agonistas de
acción prolongada que, en la actualidad, siempre se utilizan en combinación con
corticoides tópicos. Los datos retrospectivos también sugieren que los sujetos
que son homocigotas para Arg 16 (un hallazgo que se observa en el 15% de la
población blanca) evolucionan más desfavorablemente con el tratamiento con beta
agonistas de acción prolongada en comparación con el resto de la población,
independientemente del tratamiento simultáneo con corticoides tópicos.
Nuevamente, el origen étnico puede ser importante en este sentido: la
prevalencia de los polimorfismos en el codón 16 y 27 difiere en la población de
raza negra, un fenómeno que explicaría los resultados adversos encontrados en el
Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial (SMART).
Farmacogenética de la vía de los cisteinil leucotrienos
Los antagonistas de los receptores de leucotrienos son drogas importantes en el
tratamiento del asma. Inicialmente se prestó atención a la variabilidad genética
del gen de la 5-lipooxigenasa (5-LO, ALOX 5) como un posible factor de
influencia en la respuesta a los inhibidores de la 5-LO. Uno de los primeros
estudios reveló que los pacientes con asma leve a moderada que presentaban
repeticiones de la secuencia de unión al factor de transcripción en el gen ALOX
5 tenían menos respuesta clínica a la inhibición de la 5-LO. Por el contrario no
se encontró un efecto claro de este polimorfismo (al menos en sujetos
heterocigotas) en la respuesta a los antagonistas de los receptores de
leucotrienos. Existen múltiples polimorfismos en otras enzimas reguladoras
cruciales en la síntesis de los leucotrienos, entre ellas, se prestó especial
atención al polimorfismo del promotor en la leucotrieno sintetasa C4.
Farmacogenética en la respuesta a los esteroides en asma
Además de los polimorfismos en los receptores beta 2 adrenérgicos y en los genes
que regulan la síntesis de leucotrienos, la variabilidad genética es un factor
importante en la respuesta de los pacientes asmáticos a los corticoides. Un
abordaje permitió identificar un número de genes cruciales cuyo perfil de
expresión parece predecir la reactividad a los esteroides. El abordaje
farmacogenético más tradicional incluye el análisis de SNP para la
identificación del gen de CRHR1 como posible marcador de la respuesta a
esteroides. Otro aspecto que merece mayor investigación tiene que ver con la
relación entre la eficacia y los efectos adversos asociados con los corticoides,
por ejemplo, la osteoporosis. En caso de que se identifiquen factores
específicos de riesgo de manifestaciones secundarias a largo plazo, las
decisiones terapéuticas podrían modificarse.