Actividad antitumoral de la talidomida en el mieloma múltiple refractario
Seema Singhal, Jayesh Mehta, Raman Desikan, Dan Ayers, Paula Roberson, Paul Eddlemon, Nikhil Munshi, Elias Anaissie, Carla Wilson, Madhav Dhodapkar, Jerome Zeldis, Bart Barlogie, David Siegel, John Crowley
N Engl J Med 1999;341:1565-71
Introducción:
Los pacientes con mieloma que recaen luego de una quimioterapia con dosis altas tienen pocas opciones terapéuticas. Ya que la incrementada vascularidad de la médula ósea imparte un pronóstico malo en el mieloma, evaluamos la eficacia de la talidomida, que tiene propiedades antiangiogénicas, en pacientes con enfermedad refractaria.
Métodos: 84 pacientes con mieloma refractario previamente tratados (76 con una recaída posterior a una quimioterapia a altas dosis) recibieron talidomida oral como un agente único por un promedio de 80 días (rango,2 a 465). La dosis inicial fue 200 mg por día, y la dosis fue incrementada en 200 mg cada 2 semanas hasta que se llegó a 800 mg/día. La respuesta fue evaluada sobre la base de una reducción de la proteína del mieloma en suero o la proteína de Bence Jones en orina que durara por lo menos 6 semanas.
Resultados : Los niveles séricos y urinarios de paraproteínas fueron reducidos por lo menos en un 90% en 8 pacientes (2 tuvieron una remisión completa), por lo menos 75% en 6 pacientes, por lo menos 50% en 7 pacientes, y por lo menos 25% en 6 pacientes, para una tasa total de respuesta del 32% las reducciones en los niveles de paraproteínas fueron evidentes dentro de los dos meses en 78% de los pacientes respondedores y fueron asociados con una disminución en el número de plasmocitos en médula ósea e incremento en los niveles de hemoglobina. La densidad microvascular de la médula ósea no cambió significativamente en pacientes respondedores. Por lo menos un tercio de los pacientes tuvieron constipación leve o moderada, debilidad o fatiga, o somnolencia. Fueron infrecuentes los efectos adversos más severos (ocurriendo en menos del 10% de los pacientes y los efectos hematológicos fueron raros. En los seguimientos más recientes, 36 pacientes murieron (30 no respondedores y 6 respondedores). Luego de doce meses de seguimiento, las tasas medias estimadas Kaplan-Meier (±ES) de sobrevida libre de eventos y sobrevida total para todos los pacientes fue de 22 ± 5% y 58 ± 5%, respectivamente
Conclusiones: La talidomida es activa contra el mieloma avanzado. Puede inducir una respuesta marcada y duradera en algunos pacientes con mieloma múltiple, incluyendo aquellos que recaen luego de altas dosis de quimioterapia.
http://www.nejm.org/content/1999/0341/0021/1565.asp
Comentario del Editor
A pesar de que se han agregado nuevas modalidades terapéuticas, la sobrevida a 5 años del Mieloma Múltiple continúa siendo del 29%. Con el uso de altas dosis de quimioterapia seguidas de transplante de medula ósea (TMO) se obtiene una mayor respuesta terapeútica, pero indefectiblemente los pacientes recaen y sólo unos pocos logran curarse. Este trabajo es importante porque nos muestra el uso de una droga con un mecanismo de acción diferente al de los quimioterapicos convencionales, aplicada a una población de pacientes con mal pronóstico (recaídos o refractarios al tratamiento quimioterápico y/o TMO y con alteraciones citogenéticas desfavorables en el 42% de los casos). La respuesta observada en este trabajo es del 32%, puesta de manifiesto por una disminución de al menos un 25% de la proteína producida por el mieloma en sangre u orina, lo cual nos muestra su actividad en la reducción de la masa tumoral. Resulta importante que luego de un seguimiento de 14,5 meses, aún no se logra alcanzar la mediana de tiempo para evaluar progresión de enfermedad, lo cual nos habla de un efecto sostenido. La toxicidad asociada al uso de la talidomida como somnolencia, constipación, neuropatía aumenta con el incremento de la dosis. Si bien el mecanismo de acción postulado es antiangiogénico, no todos los efectos de este fármaco pueden ser explicados por esta actividad, resta aún conocer mas sobre la actividad biológica de la droga, encontrar factores predictores para la respuesta terapéutica, conocer la relación dosis/ respuesta y su rol en combinación con los tratamientos actuales para el Mieloma Múltiple. Los resultados de la Talidomida abren un promisorio camino en la búsqueda de nuevas terapéuticas farmacológicas en enfermedades oncológicas, explotando un concepto fisiopatológico no contemplado en la actualidad.