Año X, N° 152, Marzo 2009
La disfunción endotelial parece desempeñar un papel
fundamental en el desarrollo y la evolución de la insuficiencia cardíaca. Se ha
demostrado que las células madre endoteliales (EPC) proporcionan un mecanismo
reparador endógeno que contrarresta los factores perjudiciales y substituye el
endotelio disfuncional. Sin embargo, aún se desconoce el rol exacto de las EPC
en la insuficiencia cardíaca.
La insuficiencia cardíaca es un síndrome clínico complejo caracterizado por un
fallo estructural, funcional y biológico del corazón, que conduce a la disnea de
reposo o durante el esfuerzo. Pese a lo mucho que se ha avanzado durante las
últimas dos décadas en la comprensión de los mecanismos fisiopatológicos
implicados y a las demostradas ventajas del tratamiento farmacológico y no
farmacológico actual, un número significativo de pacientes con insuficiencia
cardíaca presenta síntomas de agravamiento progresivo, gran cantidad de
readmisiones hospitalarias y muerte prematura. Existe cada vez mayor evidencia
de que la sangre periférica humana contiene células madre medulares que pueden
diferenciarse a células endoteliales maduras, por lo que se las denomina células
endoteliales madre (EPC). Dichas células expresan determinados marcadores
superficiales de membrana incluyendo al receptor 2 del factor de crecimiento
endotelial vascular (VEGFR-2) y los marcadores hematopoyéticos CD-34 y CD-133.
Recientes estudios experimentales y clínicos han sugerido que las EPC pueden
intervenir en la formación de nuevos vasos sanguíneos y también acudir a las
áreas de lesión vascular, ayudando a reparar el daño. Las EPC parecen poseer un
efecto paracrino y promover el crecimiento vascular mediante la secreción de
factores angiogénicos. Por lo tanto, podrían proporcionar un mecanismo reparador
endógeno para restaurar el endotelio disfuncional.
Los autores resumen en este artículo los actuales conceptos biológicos de las
EPC, enfocando su papel en la fisiopatología de la insuficiencia cardíaca
congestiva y sus implicaciones clínicas.
Típicamente, las EPC se caracterizan por expresar antígenos de superficie CD-34,
CD-133 y VEGFR-2. Los mecanismos involucrados en el reclutamiento y la
movilización de las EPC parecen para ser complejos y la isquemia tisular parece
desempeñar un papel en su cinética. Se ha demostrado que varios factores de
crecimiento median la movilización de las EPC, incluyendo al factor de
crecimiento endotelial vascular (VEGF), el factor estimulante de colonias de
granulocitos y macrófagos (GM-CSF), la quimiocina SDF-1, el factor estimulante
de colonias de granulocitos (G-CSF), la angiopoyetina-2, el factor de
crecimiento de fibroblastos, el factor de crecimiento placentario, la
eritropoyetina y el factor de crecimiento derivado de plaquetas-CC. Por otra
parte, diversos agentes farmacológicos parecen aumentar la movilización de las
EPC. Se ha informado que las estatinas aumentan el número y la diferenciación de
las EPC a través del sendero metabólico PI3-kinasa/Akt e inhiben su senectud. Se
ha postulado que el principal mecanismo de este efecto sería un aumento en la
actividad NOS que elevaría la biodisponibilidad de óxido nítrico. También se ha
demostrado que los antagonistas del receptor de angiotensina II (ARA-II) y los
inhibidores de la fosfodiesterasa-5 aumentan el número de EPC. Tanto los modelos
experimentales como los estudios clínicos apoyan la noción de que la biología de
las EPC está fuertemente relacionada con la fisiopatología de la insuficiencia
cardíaca. Se ha reportado que existe una relación significativa entre la función
endotelial y el número de células madre en voluntarios sanos.
Respecto a la insuficiencia cardíaca, un estudio reciente demostró un aumento en
los niveles de células CD-34+ en la fase precoz de la enfermedad. Sin embargo,
su número se reduce en pacientes con insuficiencia cardíaca sintomática grave,
lo que se atribuye al papel mielosupresor del factor de necrosis tumoral (FNT).
Por otra parte, el estrés oxidativo está implicado en la patogenesia de la
insuficiencia cardíaca, caracterizada por la abundante formación de especies
reactivas al oxígeno (ROS). Varias líneas de evidencia sugieren que también el
proceso inflamatorio desempeña un papel fisiopatológico importante en la
insuficiencia cardíaca, independientemente de la etiología subyacente. Se ha
demostrado que la interleucina-1 moviliza las EPC y promueve la
neovascularización mediante un mecanismo VEGF-dependiente. Por lo tanto, se
puede especular que las EPC y los factores inflamatorios aumentan en respuesta a
la regeneración endotelial deficiente en pacientes con la insuficiencia
cardíaca, conduciendo de tal modo a un círculo vicioso deletéreo. En conjunto,
estos resultados sugieren que todos los mecanismos patogéneticos de la
insuficiencia cardíaca pueden tener un papel sobre la cinética de las EPC.
Varias estrategias terapéuticas tienen como objetivo mejorar la disfunción
endotelial en la insuficiencia cardíaca. Se ha demostrado que las estatinas
aumentan el número y actividad de las EPC. Las futuras investigaciones deberán
centrarse en la identificación de las vías moleculares que regulan los niveles y
la actividad de las EPC, así como en la creación de EPC genéticamente
modificadas con capacidad funcional mejorada.